Genomics

核心功能

本 Skill 专注于基因组变异（VCF 文件）的临床级解读，而非原始数据处理流程。核心能力覆盖三大模块：

1. ACMG 分级解读：严格遵循 ACMG/AMP 指南，系统评估 Pathogenic/Likely Pathogenic/VUS/Likely Benign/Benign 五级分类，支持 PVS1-PP5、BS1-BP7 证据框架的加权应用。

2. 药物基因组学（PGx）：覆盖 CPIC Level A 优先级药-基因对（如 CYP2D6、CYP2C19、HLA-B*57:01 等），输出包括二倍型、代谢表型（PM/IM/NM/UM）、受影响药物清单及剂量调整建议。

3. 多数据库交叉验证：整合 ClinVar 临床分类、gnomAD v4 人群频率（支持非癌队列及祖先特异性过滤）、OMIM 基因-疾病关系、PharmGKB 药物注释等，强调"三角验证"原则。

显著优点

• 循证医学导向：明确区分证据等级，禁止无证据分类，强制标注不确定性
• 人群特异性：gnomAD v4 支持 80 万+外显子/基因组数据，避免欧洲中心偏倚
• 隐私优先设计：零自动网络请求，所有数据库查询需用户手动操作，变异数据完全本地化处理
• 上下文分离：强制区分胚系（遗传咨询）与体细胞（肿瘤治疗）场景，防止临床误用

潜在局限

• 依赖人工查询：无自动化 API 集成，ClinVar/gnomAD 检索需用户手动完成，效率受限
• 数据库时效性：依赖用户自行更新认知（如 gnomAD v4 vs v2 差异），无版本自动检测
• VUS 处理保守：明确拒绝将 VUS 解释为良性，可能导致临床报告不确定性累积
• 缺乏原始数据能力：需配合 bioinformatics Skill 完成比对与变异 calling

适用人群

• 临床遗传学家与分子病理医师
• 药剂科进行 PGx 解读的临床药师
• 遗传咨询师处理胚系变异报告
• 肿瘤内科医生解读体细胞靶向治疗相关变异
• 生物信息分析师需将 VCF 转化为临床可解读报告

常规风险

| 风险类型 | 说明 |

|---------|------|

| 数据库偏倚 | gnomAD 非洲/南亚人群样本仍相对不足，MAF>1% 规则可能误判罕见病致病性 |

| 证据动态性 | ClinVar 月度更新，历史解读可能随证据变化需重新分级 |

| 计算预测误用 | CADD/REVEL 等工具仅作支持性证据，不可作为独立诊断依据 |

| 复合杂合遗漏 | 需人工判断 trans 位相，两 VUS 共存可能实际致病 |

| 基因约束忽视 | 需结合 pLI/LOEUF 评估基因对功能丧失的耐受性 |

安全提示：本 Skill 明确禁止自动外发任何患者变异数据，所有交互限于本地 ~/genomics/ 目录，符合 HIPAA/GDPR 本地处理原则。